O vedetă la final de carieră decide să folosească un medicament de pe piața neagră, o substanță de replicare celulară care creează temporar o versiune mai tânără și mai bună a sa.
După ce un lider misterios își impune legea într-un sistem brutal de celule verticale, un nou-venit luptă cu metoda dubioasă de distribuție a alimentelor.
Hellboy împreună cu un agent începător al agenției BPRD (Bureau for Paranormal Research and Defense) rămân blocați într-o zonă rurală din vecinătatea munților Apalași, unde descoperă o comunitate hăituită de vrăjitoare conduse de cel cunoscut ca "the Crooked Man".
Din cauza deteriorării bruște a condițiilor meteorologice, vizibilitatea pe Podul Aeroportului este grav afectată, lăsând oamenii blocați și expuși riscului de prăbușire a podului din cauza unei serii de coliziuni în lanț și explozii. În mijlocul haosului, subiecții canini 'Echo' din experimentul militar 'Project Silence', care erau transportați în secret, se eliberează, iar toți supraviețuitorii umani devin ținte ale atacurilor necruțătoare.
